Speranza: la rivoluzione genetica che abbatte il colesterolo alto

Ipercolesterolemia: Una sfida globale

L’ipercolesterolemia, condizione caratterizzata da elevati livelli di colesterolo Ldl nel sangue, si configura come un fattore di rischio primario per le patologie cardiovascolari, responsabili del 44% dei decessi nel panorama italiano. Per decenni, le statine hanno rappresentato la terapia d’elezione per contrastare l’ipercolesterolemia, grazie alla loro comprovata capacità di ridurre i livelli di colesterolo Ldl. Tuttavia, l’efficacia delle statine è talvolta limitata dalla comparsa di effetti collaterali in alcuni pazienti e dalla necessità di una somministrazione quotidiana a lungo termine, con conseguente impatto sull’aderenza terapeutica. L’esigenza di approcci terapeutici innovativi, capaci di superare le limitazioni delle statine, ha stimolato la ricerca scientifica verso nuove frontiere nel trattamento dell’ipercolesterolemia.

L’aterosclerosi, una patologia vascolare ampiamente diffusa a livello globale, è strettamente correlata ai livelli di colesterolo Ldl e costituisce la principale causa di eventi coronarici e cerebrovascolari acuti. Cinquant’anni di studi clinici hanno evidenziato una correlazione diretta tra il colesterolo Ldl e le malattie cardiovascolari, che comprendono le malattie ischemiche del cuore (come l’infarto acuto del miocardio e l’angina pectoris) e le malattie cerebrovascolari (come l’ictus ischemico ed emorragico). Secondo l’Istituto Superiore di Sanità, le malattie cardiovascolari rappresentano la principale causa di morte in Italia, essendo responsabili del 44% di tutti i decessi. Si tratta di patologie in gran parte prevenibili in quanto riconoscono, accanto a fattori di rischio non modificabili (età, sesso e familiarità), anche fattori modificabili legati a comportamenti e stili di vita (fumo, alcol, scorretta alimentazione, sedentarietà), a loro volta causa di disturbi come diabete, obesità, ipercolesterolemia e ipertensione arteriosa.

Esistono situazioni in cui, purtroppo, intervenire sullo stile di vita non basta per tenere i livelli di colesterolo sotto controllo e può rendersi necessario un intervento farmacologico. Sono diverse le categorie di farmaci in grado di agire in questo senso: * Statine: rallentano e/o inibiscono la produzione di colesterolo endogeno e incrementano la capacità del fegato di eliminare quello già in circolo nel sangue
* Sequestranti della bile acida: si legano con il contenuto di colesterolo della bile acida dell’intestino e vengono eliminati con le feci, contribuendo così ad abbassare la quota di colesterolo Ldl
* Niacina o acido nicotinico: abbassano i livelli di colesterolo totale e di Ldl (oltre che di trigliceridi), a favore della quota Hdl (lipoproteine ad alta densità)
* Fibrati: sono usati principalmente per abbassare i livelli di trigliceridi e, in misura minore, per aumentare il colesterolo Hdl.

La ricerca di nuove strategie terapeutiche ha portato allo sviluppo di farmaci innovativi, come inclisiran, basati sul meccanismo di “Rna silencing”, che agiscono a monte del problema, interferendo con i meccanismi di sintesi proteica. Questa soluzione innovativa, applicata all’ipercolesterolemia, potrebbe in futuro essere estesa ad altri disturbi. È recente la notizia dell’avvio di uno studio clinico che ha l’obiettivo di valutare un approccio di editing genomico per ridurre in modo permanente il colesterolo. Il farmaco inclisiran rientra nella classe delle terapie su Rna, in particolar modo dei farmaci che agiscono con il meccanismo di “Rna silencing”. Il principio attivo si basa su una piccola molecola di Rna (Small-Interfering Rna, sirna) che agisce modulando negativamente l’espressione dell’Rna messaggero (mrna) responsabile della produzione di PcsK9: una proteina coinvolta nel metabolismo del colesterolo. Inclisiran ha un’elevata affinità per il fegato e agisce direttamente a livello degli epatociti, dove dirige la scomposizione catalitica dell’mrna di PcsK9 e incrementa l’espressione del recettore Ldl-C sulla superficie cellulare. Questo procedimento aumenta la capacità del fegato di assorbire il colesterolo Ldl, con una conseguente riduzione (fino al dimezzamento) dei livelli di Ldl-C nel flusso sanguigno.
Inclisiran viene somministrato con due iniezioni all’anno, per via sottocutanea. Dopo la prima iniezione, la dose successiva viene somministrata a distanza di 3 mesi e in seguito ogni 6 mesi. I risultati degli studi clinici del programma di ricerca Orion (Orion-9, Orion-10,Orion-11), che ha coinvolto oltre 3.600 pazienti trattati con la massima dose tollerata di statine, hanno dimostrato la sicurezza, l’efficacia e la tollerabilità di inclisiran. Negli adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (Ascvd), con equivalenti di rischio Ascvd e con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), inclisiran ha dimostrato una riduzione efficace e sostenuta del colesterolo Ldl fino al 52% in più rispetto al placebo con due somministrazioni all’anno. Inoltre, la riduzione del colesterolo Ldl ottenuta con inclisiran è stata mantenuta per 17 mesi, con un profilo di sicurezza e tollerabilità simile al placebo. Ulteriori analisi post-hoc hanno dimostrato una bassa variabilità tra i pazienti trattati con inclisiran: l’88% dei pazienti ha raggiunto gli obiettivi raccomandati dalle linee guida.

Terapie geniche: verso la correzione del Dna

Le terapie basate sull’editing genico, in particolare attraverso l’utilizzo della tecnologia Crispr-Cas9, rappresentano una frontiera ancora più avanzata nel trattamento dell’ipercolesterolemia. Crispr-Cas9 offre la possibilità di modificare in modo preciso e mirato il Dna, aprendo la strada alla correzione di difetti genetici che causano l’ipercolesterolemia familiare, una forma ereditaria di colesterolo alto. Il sistema Crispr-Cas9 è composto da due componenti principali: l’enzima Cas9, che agisce come una “forbice molecolare”, e una molecola di Rna guida (sgrna), che indirizza Cas9 al punto preciso del Dna da tagliare. Una volta che Cas9 ha tagliato il Dna, la cellula mette in moto meccanismi di riparazione. Questi meccanismi possono essere sfruttati per inattivare un gene (ad esempio, PcsK9) o per inserire una versione corretta di un gene difettoso. L’applicazione della tecnologia Crispr all’ipercolesterolemia si focalizza principalmente sull’inattivazione del gene PcsK9, una proteina coinvolta nella regolazione dei recettori Ldl presenti nel fegato. Bloccando l’azione di PcsK9, si aumenta il numero di recettori Ldl nel fegato, con conseguente riduzione dei livelli di colesterolo Ldl nel sangue. La terapia genica Crispr per l’ipercolesterolemia è ancora in fase di sviluppo, ma i primi risultati sono promettenti. Studi preclinici hanno dimostrato che è possibile utilizzare Crispr-Cas9 per inattivare il gene PcsK9 nel fegato, con conseguente riduzione permanente dei livelli di colesterolo Ldl. Attualmente, sono in corso trial clinici per valutare la sicurezza e l’efficacia della terapia genica Crispr per l’ipercolesterolemia nell’uomo. I primi trial clinici si concentrano sull’utilizzo di Crispr per inattivare il gene Angptl3, un altro target terapeutico per la riduzione del colesterolo Ldl e dei trigliceridi.

I risultati degli studi clinici del programma di ricerca Orion (Orion-9, Orion-10,Orion-11), che ha coinvolto oltre 3.600 pazienti trattati con la massima dose tollerata di statine, hanno dimostrato la sicurezza, l’efficacia e la tollerabilità di inclisiran. Negli adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (Ascvd), con equivalenti di rischio Ascvd e con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), inclisiran ha dimostrato una riduzione efficace e sostenuta del colesterolo Ldl fino al 52% in più rispetto al placebo con due somministrazioni all’anno. Inoltre, la riduzione del colesterolo Ldl ottenuta con inclisiran è stata mantenuta per 17 mesi, con un profilo di sicurezza e tollerabilità simile al placebo. Ulteriori analisi post-hoc hanno dimostrato una bassa variabilità tra i pazienti trattati con inclisiran: l’88% dei pazienti ha raggiunto gli obiettivi raccomandati dalle linee guida. Si tratta di patologie in gran parte prevenibili in quanto riconoscono, accanto a fattori di rischio non modificabili (età, sesso e familiarità), anche fattori modificabili legati a comportamenti e stili di vita (fumo, alcol, scorretta alimentazione, sedentarietà), a loro volta causa di disturbi come diabete, obesità, ipercolesterolemia e ipertensione arteriosa.

L’impatto sul mercato farmaceutico

L’introduzione di terapie innovative come quelle basate su mrna e gene editing potrebbe determinare un cambiamento significativo nel mercato delle statine, farmaci che per anni hanno dominato il trattamento dell’ipercolesterolemia. Sebbene le statine continueranno a rappresentare una valida opzione terapeutica per molti pazienti, le nuove terapie potrebbero offrire un’alternativa più efficace e duratura, soprattutto per coloro che soffrono di ipercolesterolemia familiare o che non tollerano le statine. Le aziende farmaceutiche che investono in terapie innovative per l’ipercolesterolemia potrebbero ottenere un vantaggio competitivo nel mercato. Strategie di business come investimenti in R&S, partnership e acquisizioni saranno fondamentali per il successo in questo settore in rapida evoluzione.

L’approvazione da parte dell’Aifa di inclisiran, un farmaco basato su small interfering Rna (sirna) che agisce silenziando il gene PcsK9, rappresenta un passo significativo verso l’innovazione nel trattamento dell’ipercolesterolemia. Questo farmaco, somministrato con due iniezioni all’anno, ha dimostrato di ridurre efficacemente i livelli di colesterolo Ldl, offrendo un’alternativa più comoda e potenzialmente più efficace rispetto alle statine. Inoltre, l’avvio di studi clinici per valutare un approccio di editing genomico per ridurre in modo permanente il colesterolo apre nuove prospettive nel trattamento di questa patologia. La possibilità di correggere i difetti genetici che causano l’ipercolesterolemia familiare potrebbe rappresentare una svolta epocale nel trattamento di questa condizione.
L’amministratore delegato di Novartis Italia ha annunciato che l’azienda biotech ha intenzione di adottare questo approccio anche nel trattamento di altre patologie. Una soluzione innovativa come inclisiran, in grado di agire ‘a monte’ del problema interferendo con il malfunzionamento dei meccanismi di sintesi proteica, è oggi applicata all’ipercolesterolemia, ma domani potrebbe essere la soluzione per altri disturbi. Inclisiran rappresenta una nuova frontiera per il trattamento dell’ipercolesterolemia e potrebbe aprire la strada a nuovi approcci terapeutici, tra cui le terapie avanzate. È recente la notizia dell’avvio di uno studio clinico che ha l’obiettivo di valutare un approccio di editing genomico per ridurre in modo permanente il colesterolo.

Prospettive future e considerazioni finali

Il futuro del trattamento dell’ipercolesterolemia appare promettente, con la possibilità di combinare diversi approcci terapeutici per ottenere il massimo beneficio per i pazienti. Le terapie basate su mrna e gene editing rappresentano una nuova frontiera nel trattamento dell’ipercolesterolemia. Queste tecnologie innovative offrono il potenziale per ridurre i livelli di colesterolo Ldl in modo più efficace e duraturo rispetto alle statine, aprendo la strada a un futuro in cui il trattamento dell’ipercolesterolemia sarà più personalizzato e mirato.

L’innovazione farmaceutica è un processo complesso e multidisciplinare che richiede ingenti investimenti in ricerca e sviluppo. Nel caso dell’ipercolesterolemia, l’introduzione di terapie basate su mrna e gene editing rappresenta un esempio di come l’innovazione possa portare a nuove opzioni terapeutiche per i pazienti. Ma perché è così importante rimanere aggiornati su queste innovazioni? Immagina che le statine siano come delle auto affidabili ma datate: ti portano a destinazione, ma consumano molto e non sono il massimo del comfort. Le nuove terapie sono come auto elettriche di ultima generazione: più efficienti, meno inquinanti e con prestazioni migliori.

Allo stesso modo, le terapie basate su mrna e gene editing offrono un approccio più mirato e potenzialmente più efficace per ridurre il colesterolo Ldl, con il vantaggio di una somministrazione meno frequente e di una maggiore aderenza terapeutica. Ma l’innovazione non si ferma qui. La terapia genica Crispr rappresenta una vera e propria rivoluzione, perché offre la possibilità di correggere i difetti genetici alla base dell’ipercolesterolemia familiare, aprendo la strada a una cura definitiva per questa condizione. Questo è un esempio di innovazione farmaceutica di frontiera, che mira a curare le malattie intervenendo direttamente sulle cause genetiche.

Tuttavia, è importante considerare anche gli aspetti economici e di business legati all’innovazione farmaceutica. Lo sviluppo di nuove terapie richiede ingenti investimenti, e le aziende farmaceutiche devono trovare un equilibrio tra la necessità di recuperare i costi sostenuti e la volontà di rendere accessibili le nuove cure a tutti i pazienti. Questo è un tema complesso, che richiede un dialogo aperto e costruttivo tra aziende farmaceutiche, governi e società civile. Riflettiamo sul fatto che, come consumatori e cittadini, abbiamo un ruolo attivo nel promuovere l’innovazione e nel garantire che le nuove cure siano accessibili a chi ne ha bisogno. Informarsi, partecipare al dibattito pubblico e sostenere le politiche che favoriscono la ricerca e l’innovazione sono tutti modi per contribuire a un futuro più sano e prospero per tutti.